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O+Y双免助力高危出血困局，为晚期HCC患者开辟安全增效新路径！
肝细胞癌（HCC）起病隐匿、进展迅速，多数患者确诊时已处于中晚期阶段，且常伴有肝硬化、门脉高压等复杂基础疾病。尤其在合并高危出血风险的情况下，临床治疗决策往往陷入“出血风险高、耐受性差、疗效有限”的多重困境。如何在有效控制的同时最大限度保障患者安全，成为晚期HCC治疗中的关键挑战。近年来，以免疫检查点抑制剂为核心的联合治疗策略不断拓展HCC治疗边界。基于CheckMate 9DW研究的突破性成果，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（O+Y）方案已在我国获批用于不可切除或晚期HCC的一线治疗，成为中国首个且目前唯一获批的HCC一线双免疫联合疗法，为患者提供了一种兼具快速缩瘤效果与良好安全性的全新治疗选择。
本期将由上海东方肝胆外科医院汪珍光教授分享一例合并高危消化道出血风险的晚期HCC患者，在接受O+Y双免方案治疗后实现快速、深度缓解的真实世界案例。本案例充分展现双免联合策略在复杂高危人群中的个体化应用价值，旨在为临床医生在面临合并门脉高压及出血风险的HCC患者时，提供可借鉴的治疗思路与决策依据。
病例介绍
■基本情况
基本信息：患者女，34岁；ECOG（PS评分）：0分
主诉：体检发现肝占位5天
现病史：患者于2025-6-26体检时B超发现肝内低回声肿块，无不适症状。进一步查增强CT提示肝右叶7段占位，直径5cm，门静脉右前支充盈缺损，考虑肝右叶肝癌伴门静脉癌栓可能大，肝硬化。AFP：12905 ug/L，HBsAg(+)。
既往史：有乙肝病史30余年，行韦立得抗病毒治疗。否认吸烟史和饮酒史，无重大疾病病史。
体格检查：无明显阳性体征。
■实验室检查
血常规：WBC（4.05×109/L），HGB（129g/L），PLT（54×109/L），PT（12.5s）；
肝功能：TBIL（19.2umol/L），A（42.0g/L），ALT（22U/L），AST（23U/L），ALP（89 U/L）；
肾功能：尿素氮（3.26mmol/L），肌酐（64umol/L）；
乙肝两对半：第1、5项阳性，HBV-DNA（<50 IU/ml）；
肿瘤标志物：AFP（15878ug/L），CEA（1.83ug/L），CA199（0.6ug/L），DCP（1677mAU/ml）
lCG-R15：3%
■影像学检查
上腹部MRI（2025年7月4日）：1.肝右叶占位，大者约为5.4×3.6cm，成“快进快出”表现，门静脉右支充盈缺损，考虑肝右叶肝癌伴子灶可能，门静脉右支癌栓。2.肝硬化，脾大，胃底及腹膜后静脉曲张，胆囊结石。
图1 上腹部MRI（2025年7月4日）
胸部CT：未见明显异常。
胃镜检查：中下段食管静脉曲张（中下段中度），胃底静脉曲张（重度），门脉高压性胃病（中度），十二指肠霜斑样溃疡。
图2 胃镜检查盈透科技
■临床诊断
1.右肝肝细胞癌（CNLC Ⅲa期（BCLC C期），门静脉癌栓（Vp2型），肝内转移；2.乙肝肝硬化；3.门脉高压症。
初步判断：潜在可切除
■MDT讨论（一）
有利因素：肝功能Child-Pugh A级；年轻，体型偏瘦，ECOG 0分；无基础疾病；肿瘤局限于肝右前叶。
不利因素：肝硬化重；血小板低；胃镜提示消化道出血高风险，有溃疡；肝内转移；门静脉右前支癌栓。
治疗方案选择：O+Y方案
■治疗方案
2025年7月18日-2025年10月4日，行4周期纳武利尤单抗+伊匹木单抗（O+Y）方案治疗
表1 AFP和DCP变化
■3周期疗效评估
2025年9月19日：AFP由15878ug/L降至6.3ug/L；DCP由1677mAU/ml降至25mAU/ml。
疗效评估：完全缓解（CR）
图3 影像学对比
图4 MRI（2025年9月19日）
■MDT讨论（二）
病情特点：1、肝硬化重，血小板低；2、肿瘤局限于右前叶，治疗后肿瘤迅速达到CR；3、年轻，ECOG 0分；无明显不良反应。
下一步方案选择：继续维持原系统方案治疗（O+Y方案）。
■安全性评估盈透科技
患者无不适主诉
监测甲状腺功能；心肌酶谱；BNP；皮质醇和ACTH无异常。
病例总结
本例患者为34岁女性，有慢性乙型肝炎病史，初诊为右肝肝细胞癌（CNLC Ⅲa期）伴门静脉癌栓及肝内转移，胃镜提示中重度食管胃底静脉曲张，存在高危消化道出血风险。经MDT讨论后，予以O+Y方案治疗4周期。治疗3周期后，AFP由15878ug/L迅速降至6.3ug/L（4周期后降至3.77ug/L），DCP由1677mAU/ml降至25mAU/ml，影像学评估达CR，肿瘤负荷显著减轻，安全性良好。
专家点评
在晚期HCC的临床管理中，合并门脉高压及高危出血风险的患者群体，其治疗策略的选择往往尤为棘手。此类患者因肝功能储备、凝血功能及血管状况等多重限制，传统治疗模式下预后通常不容乐观。因此，面对此类复杂情况时，如何在疗效获益与治疗风险之间寻求最佳平衡，已成为当前临床实际的关键难题。
在这一背景下，O+Y双免联合方案的出现为此类患者提供了新的治疗路径。CheckMate 9DW[1,2]研究作为全球目前唯一以仑伐替尼为主要对照获得阳性结果的肝癌III期临床研究，证实了O+Y方案的治疗优势。在起效时间方面，中位缓解时间（mTTR）仅为2.2个月，仅需2-3个周期即可评估疗效，客观缓解率（ORR）达36%，提示其具有快速、强效的缩瘤能力。本病例中，患者在接受O+Y方案治疗3个周期后，肿瘤标志物AFP由15878ug/L迅速降至6.3ug/L，DCP由1677mAU/ml降至正常范围，影像学评估达到CR，充分体现了该方案在真实世界中同样能够实现快速、深度的肿瘤退缩，与临床研究数据高度一致。
值得关注的是，该患者虽存在高危消化道出血背景，但在整个O+Y治疗过程中未出现任何出血相关不良事件，其他免疫相关不良反应（如甲状腺功能异常、心肌损伤等）亦未见发生，整体安全性表现良好。从机制上看，O+Y方案通过免疫调控发挥抗肿瘤作用，并不直接作用于血管生成通路，因此出血风险极低，心血管不良事件发生率亦较低。由此可见，对于合并门脉高压或具有高出血风险的晚期HCC患者，O+Y联合免疫治疗无疑提供了一种更为安全、可控的治疗选择。进一步分析表明，O+Y双免联合策略通过PD-1抑制剂与CTLA-4抑制剂的协同效应，在抗肿瘤免疫应答的启动与效应两个关键阶段实现双重增强,实现了从免疫激活到肿瘤清除的全程强化，这一机制不仅解释了临床上观察到的快速缩瘤效应，也为其持久疗效的维持奠定了坚实的生物学基础。
CheckMate 9DW研究的长期随访数据显示，O+Y组的中位总生存期（OS）接近两年，3年OS率约40%，中位缓解持续时间（DOR）达30.4个月，是对照组的近3倍。这些结果凸显了该方案不仅在短期内可实现快速缓解，更能通过持久的免疫记忆与疾病控制，转化为显著的长期生存获益，展现出典型的“长拖尾效应”。对于本例年轻患者而言，这意味着她有望在疾病长期稳定的基础上，保留后续接受局部治疗（如手术切除、介入治疗）甚至实现转化切除的机会，从而进一步延长生存期、改善生活质量。
综上所述，本案例通过MDT主导下的个体化决策，充分体现了O+Y双免方案在伴有高危出血风险的晚期HCC患者中的临床价值。该患者在实现快速且深度缓解的同时，并未出现出血等安全性事件，显示出O+Y方案在这一特殊人群中兼具显著疗效与良好耐受性，进而可为患者赢得宝贵的治疗窗口和更多生存获益。未来，随着更多临床证据的积累及机制研究的深入，通过生物标志物筛选实现精准人群识别，结合优化的给药策略与完善的不良反应管理体系，O+Y双免方案有望在更广泛的晚期HCC患者中进一步验证并拓展其临床价值，推动肝癌治疗向“精准、安全、可控”的方向不断迈进。
病例提供专家
汪珍光 教授
东方肝胆外科医院肝外三科副主任医师/副教授。
擅长肝胆微创手术以及肝癌的综合治疗。
任上海门脉高压联盟（上海CHESS协作组）秘书长
中华医学会航海医学分会青年委员、中国抗癌协会肝癌专业委员会青年委员
主持或参与多项肝癌相关药物及临床技术的单/多中心临床研究及基础研究。
发表SCI 论文30余篇，核心期刊论文10余篇，其中发表在
BJS上关于早期肝癌手术切除与介入联合消融的RCT研究被NCCN 肝胆肿瘤指南所引用。
授权专利5项，主编专著1部，参编1部，参译2部。
获第四届亚太肝胆胰国际会议“吴孟超青年医师奖”、中华医学会青年科技奖、上海市科技进步一等奖。
病例点评专家
周伟平 教授
海军军医大学第三附属医院（东方肝胆外科医院）
医学博士、教授、主任医师、博士生导师
海军军医大学第三附属医院 肝外三科主任
中国研究型医院协会病毒肿瘤学分会 副主委
中国抗癌协会肝癌专业委员会 副主委
中国医师协会肝脏外科专委会 常委
全军普通外科学会 常委
国际肝胆胰外科 委员
上海市领军人才，全军优秀中青年专家
获得国家科技进步二等奖2项，军队医疗成果一等奖1项，上海市医疗成果奖1项，国家发明专利10项。
参考文献：
[1] Peter Robert Galle, Thomas Decaens, Masatoshi Kudo, et al. Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs lenvatinib (LEN) or sorafenib (SOR) as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): First results from CheckMate 9DW. JCO 42, LBA4008-LBA4008(2024).
[2] Shukui Qin, Yuxian Bai, Guohong Han, et al. Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs lenvatinib (LEN) or sorafenib (SOR) as first-line (1L) treatment in Chinese patients with unresectable/advanced hepatocellular carcinoma (HCC): CheckMate 9DW expanded analyses. 2025 ESMO GI, abstract 157P.
Document Number: 7356-CN-2500161
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